Aifa: uso off label farmaci per anti-Covid, cambiano condizioni di prescrizione e dispensazione

di redazione Bioetica News Torino
redazione Bioetica News Torino
6 maggio 2020

L’Agenzia italiana del Farmaco ha concesso oltre all’uso per il quale è stata rilasciata l’autorizzazione dei  medicinali antimalarici e  antivirali per la cura dell’Aids, quello come off label, con il consenso del paziente esclusivamente per  il trattamento dei pazienti affetti da Sars-CoV2, per tutta la durata dello stato di emergenza sanitaria da Covid-19, e nel rispetto delle condizioni riportate nelle schede informative concernenti  indirizzi terapeutici, sicurezza ed efficacia, costantemente aggiornate, riportate sul sito dell’Aifa nella pagina dedicata all’emergenza Covid-19 (www.aifa.gov.it/emergenza-covid-19). Essi sono: clorochina, idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, darunavir/cobicistat, darunavir, ritonavir.  Ne  riconferma l’intera copertura delle spese a carico del Ssn ma modifica le condizioni  di dispensazione e di prescrizione, anche in regime domiciliare. Lo rende noto l’Agenzia stessa con una sua  determina del 28 aprile, pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 2 maggio 2020 al n. 112 (www.gazzettaufficiale.it), con la quale modifica l’atto precedente del 17 marzo 2020 n. 258 (www.gazzettaufficiale.it) riguardante la rimborsabilità dei suddetti medicinali.

Le modalità di dispensazioni di tali farmaci, se non vi sono indicazioni diverse nelle schede informative dell’Aifa, «possono essere stabilite a livello di ogni singola regione», a differenza di quanto prevedeva la determina precedente, solo dalla farmacie ospedaliere.  Poi  «è fatto obbligo alla struttura prescrittrice di trasmettere all’AIFA i dati relativi ai pazienti trattati con ⌈tali⌉ medicinali, con la sollecitudine consentita dall’attuale momento di emergenza». Prima la struttura prescrittrice doveva trasmettere i dati relativi ai pazienti trattati con i medicinali con tempestività all’area pre-autorizzazione dell’Aifa.

Le modifiche apportate per la dispensazione e la prescrizione sono state necessarie per diversi motivi, quali   l’evolversi della situazione epidemiologica con i relativi  provvedimenti governativi, la mancanza di farmaci autorizzati per il trattamento dell’infezione da Sars-Cov2 sia in Italia che nel mondo, per i quali ha voluto rendere fruibile in modo continuo e aggiornato tutte le informazioni su efficacia, sicurezza  sui trattamenti e non ostacolare l’accesso ad alcuni medicinali già presenti nei protocolli nazionali e internazionali, nonché predisporre delle schede per un uso corretto degli indirizzi terapeutici per i pazienti con Covid-19 e condividerle con il Comitato tecnico-scientifico nominato dalla Protezione Civile e la necessità di un monitoraggio dei farmaci.

Le schede informative sui farmaci per emergenza Covid-19 con le relative modalità di prescrizione pubblicate sul sito dell’Aifa/emergenzaCovid-19

Darunavir/cobicistat nella terapia dei pazienti adulti con Covid-19
È un inibitore delle proteasi boosterato con cobicistat che ne migliora il profilo farmacocinetico,  rallenta il metabolismo di darunavir ed incrementa la sua esposizione farmacologica.  L’esperienza clinica con l’HIV nelle indicazioni autorizzate questi farmaci sono tendenzialmente sicuri anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche. La sua efficacia rispetto a Covid-19 è solo anedottica ed è in corso un piccolo studio in Cina. Per l’uso  terapeutico di darunavir/cobicistat si raccomanda l’uso in alternativa a lopinavir(ritonavir (nello stesso setting di pazienti) quando quest’ultimo non è tollerato per diarrea. Non è consigliabile associare darunavir(cobicista con idrossiclorochina e aggiungere azitromicina.
Per la scheda: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/darunavir_cobicistat_02.04.2020.pdf/bc48fd48-35b1-b0d4-223c-5bd6afb23040

Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con Covid-19

È antimalarico, utilizzato in Italia in campo reumatologico; è un analogo della clorochina chimicamente molto simile e ne condivide il meccanismo d’azione.
Oltre all’azione antivirale, entrambi i farmaci hanno in vitro un’attività immunomodulante che potrebbe sinergicamente potenziare l’effetto antivirale in vivo.
Esistono alcuni risultati aneddotici, esiti preliminari su più di 100 pazienti trattati in Cina, una consensus pubblicata in Cina durante l’epidemia a Huan, uno studio osservazionale retrospettivo su una coorte di 940 pazienti con patologia reumatologica. Poi  i dati preliminari di un RCT in doppio cieco su 62 pazienti Covid-19 ricoverati per polmonite di grado moderato (30 marzo agg.) e i dati di un RCT in aperto su 150 pazienti Covid-19 ricoverati per polmonite che ha confronto HCQ vs SOC non meglio definita (14 aprile agg.).
Infine due studi retrospettivi sull’utilizzo in emergenza dell’HCQ, da sola o in associazione con azitromicina (29 aprile).
Per l’uso terapeutico dell’idrossiclorochina può essere considerato sia nei pazienti Covid-19 di minore gravità gestiti a domicilio sia nei pazienti ospedalizzati. Allo stato attuale delle conoscenze è sconsigliato l’uso di idrossiclorochina in associazione con lopinavir/ritonavir o con azitromicina al di fuori di studi clinici. Entrato nella pratica clinica sulla base di evidenze incomplete è auspicabile per l’uso terapeutico dell’idrossiclorochina la partecipazione a studi randomizzati che ne valutino l’efficacia.  E l’uso profilattico deve essere considerato esclusivamente nell’ambito di studi clinici in quanto basato esclusivamente su osservazioni in vitro.
Raccomandazioni internazionali: L’Ema ha richiamato l’attenzione il 24 aprile scorso sui rischi di reazioni avverse, anche gravi, associati all’uso dell’HCQ e CQ;  in particolare mentre eventi avversi possono manifestarsi anche a dosaggi terapeutici, le dosi più elevate possono aumentare ulteriormente i problemi legati alle alterazioni del ritmo cardiaco (QT lungo). Invita i prescrittori ad un particolare monitoraggio oltre a sollecitare studi clinici sull’efficacia del farmaco nella Covid-19.
La FDA, agenzia  americana, avverte di essere a conoscenza di segnalazioni di gravi problemi del ritmo cardiaco in pazienti ospedalizzati e non con Covid-19 trattati con HCQ o CQ, spesso in associazione con azitromicina e altri medicinali che prolungano il QT, specialmente in pazienti con insufficienza renale. Tali segnalazioni di reazioni avverse includono tachicardia o fibrillazione ventricolare o torsades de pointes e comprendono alcuni casi fatali.
L’OMS comunica che l’utilizzo di alte dosi di HCQ o CQ può essere associato a eventi avversi seriamente negativi per la salute. Gli antibiotici non devono essere usati come mezzo di prevenzione o trattamento di Covid-19.

Per la scheda: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/idrossiclorochina_29.04.2020.pdf/386d6ea3-c79b-6437-f457-23d33df74256

Lopinavir/ritonavir nella terapia dei pazienti adulti con Covid-19
È un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir che ne migliora il profilo farmacocinetico,  rallenta il metabolismo di lopinavir e incrementa la sua esposizione farmacologica. L’esperienza clinica con l’HIV ha dimostrato che nelle indicazioni autorizzate questi farmaci sono tendenzialmente sicure, anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche.
Riguardo agli studi clinici esiste qualche dato su piccole casistiche sul coronavirus responsabile della Sars o della Mers. Rispetto alla patologia da Covid-19 esistono:  evidente anedottiche e case report pubblicati su singoli pazienti, un case report su 5 pazienti affetti da Covdi-19 trattati a Singapore; una  revisione della letteratura pubblicata nel 2020 e riportata nella LG appena pubblicata in Cina; sono in corso numerosi studi su lopinavir/ritonavir da solo o associato ad altri antivirali di cui si attendono risultati nei prossimi mesi; un RCT pubblicato il 18 marzo 2020 in aperto confrontando lopinavir/ritonavir aggiunto alla usual care vs usual care in pazienti ricoverati con polmonite da Covid-19.
Per l’uso terapeutico di lopinavir/ritonavir si può considerarlo limitandolo ai pazienti Covid19 di minore gravità, gestiti sia in domicilio sia in ospedale in particolare nelle fasi iniziali della malattia. Allo stato attuale delle conoscenze non è consigliabile l’associazione di lopinavir/ritonavir con idrossiclorochina né l’aggiunta di azitromicina. Necessitano ulteriori studi randomizzati per valutare l’efficacia del farmaco a vari livelli di gravità della malattia.

Per la scheda: https://www.aifa.gov.it/documents/20142/0/lopinavir_ritonavir_02.04.2020.pdf/64b8cf03-acf1-e9fa-80fa-c6d3ecba5f7d

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