Malattie rare, priorità per la salute pubblica globale: un’indagine di Orphanet- Eurordis e l’evidenza delle MR al Bambino Gesù di Roma

Il racconto di una storia di successo: la piccola Diana, affetta da malattia rara non diagnosticata

di redazione Bioetica News Torino
redazione Bioetica News Torino
29 febbraio 2020

L’Ospedale Pediatrico« Bambino Gesù» di Roma coordina le attività di Orphanet per l’Italia. Orphanet (orpha.net) è  il portale europeo di dati informativi sulle malattie rare e dei farmaci orfani e dei servizi correlati, accessibile gratuitamente e tradotto in 8 lingue tra cui l’italiano.

Per l’occasione della Giornata Mondiale delle Malattie Rare, l’Ospedale pediatrico romano ha voluto dedicare un numero monografico sulla loro rivista RES (2020; 4),  focalizzato sugli aspetti dell’assistenza e su dati epidemiologici raccolti in una recente indagine condotta da Orphanet  e Eurordis Rare Diseases Europe, piattaforma europea delle malattie rare − quest’ultima promotrice della Giornata Mondiale −  apparsa  su  European Journal of Human Genetics dal titolo «Estimating cumulative point prevalence of rare disease: analysis of the Orphanet database» (2020; 28:  165-173).

«La rete italiana delle malattie rare è un unico a livello europeo», afferma il professore Bruno Dallapiccola, direttore scientifico del «Bambino Gesù» di Roma e coordinatore di Orphanet- Italia, nell’editoriale. Infatti spiega che «l’efficacia e l’efficienza di questa rete è testimoniata a livello europeo dalla massiccia presenza di Centri Italiani in 23 delle 24 reti di riferimento europeo (1/5) a riprova della riconosciuta professionalità e competenza degli operatori delle nostre strutture». Mentre anticipa che al Ministero della Salute si sta redigendo un nuovo Piano nazionale delle malattie rare sostiene che la ricerca e la circolazione del sapere oltre i confini nazionali ha permesso «per molte di queste condizioni ⌈di⌉ modificare la presa in carico dei pazienti da parte dei centri e garantire ai malati una migliore qualità della vita».

Indagine Orpanet-Eurordis 

Nell’articolo di Orphanet- Italia sul recente studio pubblicato, si afferma che l’obiettivo dell’indagine condotta dagli Autori (Nguengan Wakap S.,   Orly A., Rodwell C. et al.) dell’Orphanet Paris, Ireland e Eurordis, vuol  dimostrare che «solo con una valutazione basata sulle evidenze, e con una quanto più precisa stima del numero di persone che a livello globale ne sono colpite, è possibile orientare le politiche verso una giusta presa in carico dei pazienti», perché le malattie rare sono una nuova priorità per la salute pubblica globale.

La prevalenza a livello globale  è stata ottenuta dall’utilizzo dei dati epidemiologici delle malattie rare presenti nel database di Orphanet, accessibili al pubblico, che sono  6.172 (malattie rare distinte) suddivisi per regioni geografiche predefinite.  Si è rilevato un dato, basato sulle evidenze e raccolto in un determinato momento storico, che corrisponde a 263-446 milioni di persone affette a livello globale (da cui 300 milioni, una media calcolata in modo molto prudente). Tale valore è dato dai dati riguardanti il 67,6% delle malattie rare con maggiore frequenza, utilizzando le linee guida europee per cui è rara una malattia con una prevalenza di <5 su 10mila persone. Ne sono escluse le malattie rare causate da tumori rari, da malattie infettive e da intossicazioni.

Sono dati più verosimili che tuttavia come afferma l’autrice della ricerca e direttore di Orphanet Ana Rath  «probabilmente non tengono nella giusta considerazione il numero di pazienti a cui non sia stata ancora diagnosticata la malattia, che pertanto non risulta registrata dai sistemi sanitari e di assistenza sociale».  Il prossimo passo sarà quello di un perfezionamento delle stime con studi su registri e l’implementazione della codifica delle malattie rare; ovvero  «mettere a punto un sistema di codifica specifico che venga adottato universalmente, così da porte riconoscere le malattie rare in tutti i sistemi nazionali». L’identificazione di ogni singola malattia rara è importante perché aiuta infatti ad avere una più celere presa in carico di chi ne è affetto, «in termini di accesso a trattamenti innovativi che in termini di presenza di un sistema sociale che supporti il loro diritto di raggiungere il più alto livello possibile di qualità della vita».
Le successive ricerche  si concentreranno poi da un lato  sulle malattie rare causate da agenti infettivi, da fattori ambientali, da batteri o virus e dall’altro su circa 24 raggruppamenti di malattie rare adottati dalle Reti di Riferimento Europee.

A distanza dall’uscita di tale articolo scientifico pubblicato lo scorso settembre, «Estimating cumulative point prevalence of rare disease: analysis of the Orphanet database» Ana Rath, tra gli autori  dell’articolo e direttrice di Orphanet, commenta che «nessuna istituzione al momento si è impegnata a riflettere sui numeri pubblicati sul documento» e che «nonostante questo, i risultati sono stati ampiamente diffusi e forniranno cifre solide ai responsabili politici per costruire dei piani di azione concreti in futuro».  Riporta l’esempio che hanno dimostrato che «solo 400 delle oltre 6mila malattie rare colpiscono il 98% dei pazienti con malattie rare ⌈…da cui ⌉i decisori politici potranno dare forma alla propria risposta in termini di salute pubblica e di cure, e orientare al meglio i finanziamenti di ricerca».

Le malattie rare all’Ospedale Pediatrico al  «Bambino Gesù» di Roma

Tale ospedale è il maggiore riferimento nazionale  per numero di bambini presi in carico ogni anno con la malattia rara (MR) sospetta o definita e tra le eccellenze nella rete nazionale, europea e mondiale. In un articolo di Andrea Bartulli e Domenico di Lallo, intitolato L’evidenza delle malattie rare al Bambino Gesù  si spiega l’impegno assistenziale e di ricerca per migliorare la vita di questi bambini che ne sono affetti  attraverso la presentazione di alcuni numeri di attività rivolta a tali patologie e alcuni progetti migliorativi.

La sua presenza nella rete MR  in  Italia è data da  23 centri- presidi per 660 singole/gruppi di Malattie Rare con un arruolamento del 60% dei minori nel registro della regione Lazio mentre in Europa è in 15 delle 24 reti ERN esistenti e ha richiesto l’accreditamento per altre sette reti ERN.  Le ERN sono reti di riferimento europee di centri clinici che si prefiggono il miglioramento delle cure delle malattie rare o complesse e  favorire la presa in carico per pazienti in condizioni che richiedono trattamenti altamente specialistici mediante lo scambio  di informazioni  tra i centri e una collaborazione multidisciplinare.

Nel biennio 2017-2019 si sono avuti 80mila ricoveri ordinari di cui 9.000 (11%) per bambini con codice di esenzione per Malattie Rare. Osserva che sarebbero stati molti di più se rientrassero anche quelli non tracciabili, privi del codice di esenzione, non diagnosticati o con diagnosi di una delle MR ancora non comprese nell’elenco di quelle esentate. Occorrono 4 anni circa prima che un bambino con MR riceva una diagnosi definitiva. Le malattie rare rappresentano un gruppo di condizioni che seppure eterogenee clinicamente sono accumunate da un percorso assistenziale con elevato assorbimento di risorse, sia nella fase di accertamento diagnostico – spesso lungo e con esiti alle volte incerto – che in quella della presa in carico.

Dai dati delle schede di dimissioni ospedaliera (SDO) emerge la complessità assistenziale e multidisciplinarietà delle condizioni della malattia  rara:
– un terzo circa (35%) delle dimissioni con MR erano riportate con almeno 4 co-morbilità rispetto ad un valore del 10% in quelle senza MR;
–  la durata di degenza media con MR era di 10 gg rispetto ai 6 gg dei pazienti senza codice di MR

La valutazione dei loro bisogni si riscontra dal loro uso del Pronto Soccorso:
–  dal 2015 al 2019 presso i presidi ospedalieri Gianicolo e Palidoro si sono avuti 400.000 accessi in PS.
–  di questi accessi sono stati identificati attraverso il metodo della titolarità di esenzione per MR diagnosticata, 8.500 circa accessi in PS con codice di esenzione MR (circa il 2%).  La percentuale di triage rosso nel MR è 4 volte superiore  dei  non MR (1,2% vs 0,3%), di triage giallo nel MR è 2 volte e mezzo più alta che non nei MR (39% vs 15%); di accessi con esito ricovero nei MR è circa 3 volte superiore dei non MR (43% vs 13%).

Attività ambulatoriale: in un anno 17 mila bambini si sono rivolti all’ospedale per un totale di 46mila ricette e 200 mila prestazioni comprendendo sia i soggetti con diagnosi MR confermata ed esentata, sia soggetti in fase di accertamento diagnostico nell’anno 2018. I bambini con diagnosi non acquisita rappresentano la maggioranza (75%) e contribuiscono al 61% delle prestazioni.

Esistono diversi sistemi di classificazione delle malattie rare.,  La sfida è quella di poter conoscere in modo affidabile il numero dei malati rari perché dalla conoscenza esatta della prevalenza ed incidenza delle singole malattie è possibile programmare risposte corrette assistenziali.  A livello nazionale il sistema classificatorio comprende un elenco di MR con codici di esenzione, ridefinito e aggiornato dal decreto del 2017, con 450 codici molti dei quali sono contrassegnati dalla lettera G cui afferiscono gruppi di malattie rare nei quali possono rientrare condizioni cliniche differenti.  A livello nazionale e internazionale il più accreditato è Orphanet che contiene 10mila codici per tutte le malattie riconosciute.  Orphanet attribuisce a ciascuna malattia un identificativo univoco e stabile il numero Orpha. Al Bambino Gesù  è in fase di sviluppo,  per poter avere una descrizione più accurata di ogni singola  o di ogni gruppo di malattia rara, un sistema con cui poter registrare il numero Orpha per ricoveri, in regime ordinario e diurno, mantenendo la visibilità dell’informazione della persona malata per tutti i contatti successivi con l’ospedale.

Dal 2015 si è dato il via alla realizzazione di un programma Vite Coraggiose con cui si mira a raggiungere la diagnosi in pazienti “orfani” di diagnosi, in risposta ai loro bisogni e delle loro famiglie mediante l’utilizzo di nuove tecnologie.  Vi accedono bambini affetti da MR non diagnosticata in carico all’Ospedale che in uno di quelli consorziati e dal 2018 sono accolti anche i pazienti afferenti ai Centri della Rete Italiana Malattie Rare non diagnosticate, una rete comprendente 24 centri distribuiti in modo capillare su tutto il territorio nazionale. Dal 2015 hanno potuto accedervi 774 pazienti e la procedura protocollare ha consentito di raggiungere una diagnosi in più del 70% dei casi, a oltre 350 famiglie.
Negli ultimi anni si sono identificate non condizioni rare, ultrarare  e nuove entità nosologiche non riconoscibili prima. Si sono scoperti 24 nuovi geni -malattia e descritte 16 malattie genetiche non riconosciute prima.  La ricerca genomica ha  ripercussioni immediate sulla pratica clinica  dopo lo sviluppo del programma per la traslazione delle tecniche-omiche nel campo diagnostico.

Infine il numero approfondisce l’importanza della presenza delle  associazioni di pazienti e dei genitori dei pazienti  per la ricerca scientifica  sia per la conoscenza diretta dei  bisogni e delle problematiche assistenziali e psicologiche e  sia per il sostegno fiduciario.

Malattie rare: la storia della piccola Diana affetta da malattia rara non diagnosticata (orfana)

La storia  clinica  e i risultati recenti della ricerca sulla  piccola Diana, seguita all’Ospedale  del Bambino Gesù, sin da quando era pressoché nata, che  dopo aver passato un doloroso cammino in cui ha rischiato di perdere la vita, con frequenti ricoveri ospedalieri è arrivata alla guarigione, è stata pubblicata sulla rivista  Journal of Experimental Medicine, alla vigilia della Giornata Mondiale delle Malattie Rare.
Da una malattia gravissima ultra rara di cui era affetta a soli due settimana dalla nascita, e a cui si è dato un nome solo dopo anni e anni  di studi e tentativi, passando  dalla scoperta del gene CDC42 –  la  mutazione potenzialmente implicata nella malattia –  prima e poi all’identificazione della malattia, la sindrome NOCARH,  per arrivare infine alla ricerca di una terapia.  Una storia che è finita con la guarigione della bimba. Il Bambino Gesù sottolinea in una nota come la ricerca scientifica nell’aiutare tali persone con Malattie Rare sia un ruolo  preziosissimo  a cui si unisce l’approccio multidisciplinare, entrambi importanti per riuscire a dare un nome alle malattie rare senza diagnosi; un primo passo verso una possibile terapia.

Passi graduali sono stati fatti poco alla volta,  in un percorso lungo e  articolato tra piccoli successi e incertezze e ritorni di ricoveri continui. Vi sono solo cinque casi al mondo (il quinto è identificato da ricercatori statunitensi) noti in questo momento, che riportano la stessa mutazione, quasi tutti con esito drammatico. La scoperta per Diana è dovuta all’individuazione del gene mediante le nuove tecnologie genomiche di sequenziamento e con la ricerca incrociata sui database mondiali di malattie rare.

«Identificare una possibile mutazione come causa di malattia rappresenta però solo il primo passo. Per dimostrare il ruolo causativo è infatti necessario attivare una serie di studi di validazione funzionale che consentano di capire in che modo la mutazione indentificata possa alterare la funzione della proteina e conseguentemente i processi cellulari e fisiologici implicati nella malattia», spiega Marco Tartaglia.

Diversamente dagli altri casi si scopre che la situazione della piccola è legata in particolar modo alle cellule del sangue. Così si è giunti a ritenere che il trapianto di midollo poteva sconfiggere la malattia. Un aggravamento della malattia porta però la piccola a rischiare la morte e con un farmaco sperimentale, in via compassionevole, i clinici riescono a  tenere sotto controllo l’iper- infiammazione sviluppatasi. Superata la fase acuta si è passati al trapianto di midollo aploidentico, dal padre, una procedura complessa che rischiava un insuccesso, ad esempio era possibile che le cellule infuse non si attecchissero, come spiega Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco ematologia e terapia cellulare e genica all’Ospedale pontificio.  Invece si è avuto successo e la bimba non presenta più segni della malattia.

(Aggiornamento 29 febbraio ore 17.50)
redazione Bioetica News Torino
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