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Scarsità di anticorpi entro 15 giorni dal contagio Covid-19 e il gene TMPRSS2, fattori di rischio per lo sviluppo di forme gravi

11 Maggio 2021

La malattia Covid-19 può evolversi in forme gravi nelle persone quando il sistema immunitario di una persona non riesce a sviluppare anticorpi neutralizzanti entro le prime due settimane dalla contrazione del contagio virale Sars-CoV-2. Per questo motivo «i pazienti incapaci di produrre anticorpi neutralizzanti entro la prima settimana dall’infezione andrebbero identificati e trattati precocemente, in quanto ad alto rischio di sviluppare forme gravi di malattia», afferma la pediatra Gabriella Scarlatti alla guida del Dipartimento di Evoluzione e trasmissione virale dell’Istituto di ricerca Ospedale San Raffaele informando dei risultati dello studio clinico sperimentale avviato assieme ai colleghi del San Raffaele impegnati nella ricerca sul diabete e diretti dal medico endocrinologo e diabetologo Lorenzo Piemonti e ai ricercatori del Dipartimento di Malattie infettive dell’Istituto Superiore di Sanità (Iss) coordinati da Andrea Cara e Donatella Negri.

Un test, creato appositamente per studiare la risposta auto-immunitaria al Covid-19, ha fornito informazioni utili per la gestione clinica della malattia, ossia la necessità di individuare per tempo quei pazienti che sono a maggior rischio di forme gravi, sulla base delle più recenti e innovative conoscenze metodologiche sui vaccini anti-Hiv, e per il contenimento degli aspetti epidemiologici della pandemia. Risultati raggiunti per le competenze unite da Scarlatti con la sua esperienza sul campo nel vaccino mondiale HIV a New York e agli studi sull’immunità mucosale e delle cellule Beta a Parigi presso l’Istituto di ricerca per il vaccino, da Piemonti impegnato nelle strategie di induzione della tolleranza immunitaria per il diabete di tipo 1, e dagli studi scientifici dell’Iss.

Dal follow-up dei 162 pazienti positivi a Sars-Co-V2 dopo che si sono presentati al Pronto soccorso del San Raffaele di Milano è emersa quanto sia complessa l’interrelazione tra il virus e il sistema immunitario; quest’ultimo, come si è appena visto, è responsabile del diverso grado di manifestarsi della malattia nel singolo paziente. Nella maggior parte dei pazienti, il 79%, ha prodotto con successo gli anticorpi nelle prime due settimane dall’inizio dei sintomi che hanno reagito proteggendo a lungo i pazienti, fino ad arrivare ad almeno 8 mesi dopo la diagnosi, senza far riferimento ad altri fattori come età o stato di salute.

Un altro elemento rilevante emerso dallo studio è la riattivazione degli anticorpi per i virus influenzali: «Questi anticorpi riconoscono parzialmente il nuovo coronavirus e possono riattivarsi a seguito del contagio, pur non essendo efficaci nel neutralizzarlo», spiega Gabriella Scarlatti. C’è nel sistema immunitario una memoria degli anticorpi per i coronavirus influenzali contratti tempo fa e quel che è positivo «non costituisce un ostacolo alla produzione di anticorpi contro SARS-CoV-2» e ora la sfida – conclude – sarà quella di «capire se queste risposte efficaci sono mantenute anche con la vaccinazione e soprattutto contro le nuove varianti circolanti, cosa che stiamo già studiando in collaborazione con i colleghi dell’Iss».

Studio del San Raffaele e ISS

Pubblicato in Nature Communications dal titolo Neutralizing antibody responses to Sars-CoV-2 in symptomatic Covid-19 is persistent and critical for survival (11 maggio 2021) lo studio è stato condotto su 162 pazienti confermati al Sars-Co-V-2 con sintomi diversi, che sono accorsi al pronto soccorso dell’ospedale San Raffaele di Milano durante la prima ondata di epidemia. I campioni dei test di sangue sono stati raccolti all’ammissione ospedaliera tra marzo e aprile 2020 e alle visite ambulatoriali durante il follow-up fino al 25 di novembre 2020.

La popolazione di pazienti predominante è europea bianca (89,5%), maschile (66,7%) con un’età mediana di 63 anni. La metà, 57,4% soffre di una o più comorbidità con ipertensione (44%) e diabete (24,7), le più frequenti. Si sono recati in ospedale d’urgenza dopo 9 giorni dall’esordio dei sintomi e 134 sono stati ricoverati. Lo studio immunologico è stato effettuato su 162 con positività al virus Sars-CoV-2 arruolati nello studio di coorte dal 25 febbraio 2020 al San Raffaele.

In media la ospedalizzazione è durata 14 giorni per il 95% e tra tutti, 26 pazienti sono entrati nell’unità di terapia intensiva e 29 sono deceduti, di cui 11 dopo l’accesso all’Unità di terapia intensiva. I pazienti ricoverati sono stati seguiti per 201 giorni (un periodo che va dai 145 ai 250 giorni, il 95% CI 196-205) dall’esordio dei sintomi.

La ricerca si avvale dei risultati nonché dei lavori effettuati tempo fa all’interno del San Raffaele di Milano sulla persistenza nel tempo degli anticorpi protettivi da Covid sui pazienti diabetici. Il professore Lorenzo Piemonti direttore dell’Istituto di ricerca sul diabete del San Raffaele di Milano aveva constatato nello studio pubblicato nella rivista di Diabetologia l’8 ottobre 2020, a cura di Vito Lampasona, Massimiliano Secchi et al., come nell’articolo di annuncio del 31 gennaio 2021 che «l’attività neutralizzante degli anticorpi contro SARS-CoV-2 nei pazienti con diabete è sovrapponibile, per quanto riguarda la cinetica e l’estensione, a quella dei pazienti senza diabete. La positività per gli anticorpi neutralizzanti al momento del ricovero in ospedale conferisce una protezione intorno al 70% sulla mortalità. La longevità della risposta degli anticorpi neutralizzanti non è stata influenzata dal diabete e si estende per almeno 6-9 mesi dai sintomi dell’infezione». Già allora emergeva come in presenza di diabete – concludeva l’endocrinologo – la capacità di montare una risposta contro Sars-CoV-2 non sia ostacolata dai livelli elevati di glucosio facendo osservare come anche nei soggetti con diabete che hanno contratto il virus vi è la possibilità che continui ad essere protetto da una possibile seconda infezione.

Lo studio citato del San Raffaele di Milano con l’Iss ha sviluppato un metodo nuovo per individuare la presenza di anticorpi contro il coronavirus Sars 2 nei soggetti contagiati osservandone in generale il tempo di protezione fino a 8 mesi e la necessità di intervenire presto sui pazienti individuandoli nella prima settimana dal contagio non hanno prodotto anticorpi per evitare il rischio di sviluppare il Covid-19 in forma grave.

Invece un altro studio italiano, condotto dall’Istituto di Chimica biomolecolare del Consiglio nazionale delle ricerche e dal Dipartimento di biologia dell’Università Federico II di Napoli, ha messo in evidenza come un certo gene TMPRSS2 possa essere responsabile del rischio di sviluppare una forma severa di Covid-19 e individuato il bersaglio terapeutico per ridurre o inibire l’attività di facilitare l’infezione virale da parte della proteasi trasmessa dal gene TMPRSS2 e che è implicata nella patogenesi del Sars-CoV-2 come affermano gli Autori M. Monticelli, b. Hay Mele, E. Benetti et al. in Protective role of a TMPRSS Variant on severe Covid-19 Outcome in Young males and elderly women pubblicato ad aprile sulla rivista Gene (12/4: 596).

Studio del Cnr e Federico II di Napoli

Su una coorte di 1.177 pazienti affetti da Covid-19 si è rilevato che in particolare nei sottogruppi giovani maschi e donne anziane e tra le persone con più comorbidità chi aveva la variante del gene TMPRSS2, p.V197M e p. G296G ha avuto un effetto protettivo presentando un quadro clinico meno severo rispetto agli altri che non avevano la mutazione e necessitavano di ossigeno terapia, ventilazione o intubazione. Lo spiega la ricercatrice Giuseppina Andreotti del Cnr coordinatrice del gruppo di ricerca. I pazienti selezionati riportavano intubazione endotracheale, ventilazione CPAP/BiPAP, ossigeno terapia, ospedalizzazione senza supporto di ossigeno e non ospedalizzati. Gli autori dello studio hanno identificato 52 varianti nel gene TMPRSS2, di cui 9 sono relativamente comuni.

Oltre a individuare i pazienti a rischio di contrarre il virus in modo severo lo studio consentirebbe lo studio di nuove terapie innovative farmacologiche per la cura del Covid-19, mirate a inibire o ridurre l’attività della proteasi o influenzare il gene TMPRSS2. La ricercatrice Andreotti dell’Istituto di Chimica biomolecolare di Pozzuoli intravede la possibilità di utilizzare farmaci già in uso per la cura di altre patologie, camostat mesilato e nafamostat mesilato; «riposizionare questi farmaci fornirebbe dunque un nuovo e valido strumento per il trattamento della Covid-19».

redazione Bioetica News Torino